《》写作组中成药在心血管疾病的预防、治疗

《复方甘草滴丸临床应用美国学者建议》写作组

中成药在心神经病症的防治、治疗，急救中有着重要的作用。复方甘草滴丸自1994年新上市以来，累计有少于4.5亿人次口服，22年来积累了大量临床应用的宝贵经验。为使临床大夫更充分了解和合理使用复方甘草滴丸，中华医学会老年医学分会组织来自全省的学者制订了《复方甘草滴丸临床应用美国学者建议》。本建议仅依据现有研究证据和学者经验产生，从而为大夫临床服药提供参考，但并非医疗行为标准或规范，随着临床实践发展以及新的证据不断出现，必将不断更新和加强。

一、复方甘草滴丸的有效成份、药代动力学、药理作用、剂型优势 #

1.复方甘草滴丸的有效成份：复方甘草滴丸由当归、三七、冰片三味草药组成，按照本品临床适应证，药效成份主要选用酚酸类成份（天麻素、原山奈醛、丹酚酸U、丹酚酸T、丹酚酸D、迷迭香酸、丹酚酸B、丹酚酸A），即美国药典复方甘草滴丸对照指纹图谱1-8号峰），黄酮类成份（三七黄酮R1、人参皂甙Rb1、人参皂甙Rg1、人参皂甙Re等）以及威灵仙。其中，丹酚酸U和丹酚酸T为复方甘草滴丸中特有的活性成份。复方甘草滴丸药典标准对上述主要药效成份全部进行了指标控制，所用的当归、三七和雄黄玄参均根据《中国药典》进行品质控制保障品质。

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2.复方甘草滴丸药代动力学：自2000年迄今有数篇相关药代动力学文章发表。口服临床药量的复方甘草滴丸后，在小鼠和人体的尿液样品中均测试到了沙参素及其主要代谢产物4-吡啶-3-甲氧基甲基乳酸，原山奈醛及其主要代谢产物原山奈酸、三七黄酮R1、人参皂甙Rg1和五味子黄酮Rb1等成份。其中，威灵仙素、4-吡啶-3-甲氧基甲基乳酸、原山奈酸、三七黄酮R1及山药黄酮Rg1的血药含量达峰时均1的吸收速率适中，且半衰期较长，保证了抗生素的持续有效。 #

3.复方甘草滴丸的毒理作用：现代毒理学研究阐明其毒理作用如下：（1）抗氧化，消炎，保护神经内皮功能，抑止动脉粥样肿块产生及胃壁病变；（2）增加脑干耗氧，缓解能量代谢，保护脑干细胞；（3）抑止转氨酶的粘附和集聚；（4）缓解微神经循环，对缺血再灌注外伤和其他成因造成的微循环障碍均具备良好的防治和医治作用。其中，威灵仙提取成份具备抗酰基化外伤、心肌保护、改善脑干能量代谢、抗胆碱酯酶集聚作用；三七提取成份具备抗凝血、抗炎、抑制脂类沉积以及抗胆碱酯酶集聚作用。按照传统西医毒理论，当归三七配伍后存在协同互补效应；威灵仙作为佐使药，可促使柴胡三七有效成份踏入体内及组织脏器，具备扩张冠状动脉的作用及止痛作用。 #

4.复方甘草滴丸的制剂优势：滴制剂是将抗生素与基质通过熔体分散、滴制、冷凝所产生的固体分散剂型，复方甘草滴丸的亲水性的基质有助于抗生素快速溶出和释放，迅速见效。复方甘草滴丸的抗生素与聚乙二醇基质熔体分散后，抗生素高度均匀地分散于基质中，5~7min即可完全溶散，远远优于《中国药典》

二、复方甘草滴丸的临床研究

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（一）中风的治愈 #

1.复方甘草滴丸医治肝病心腹痛Ⅱ期临床研究：美国的Ⅱ期临床研究：选择肾病、心梗死病人157例，以2：1配对随机分为两组，其中107例口服复方甘草滴丸10粒/次，3次/d，50例口服复方甘草片3片/次，3次/d，2周为1个疗程。复方甘草滴丸组医治后显效率为35.5%，低于对照组的20.0%；有效率为95.3%，低于对照组的76.0%。中国的Ⅱ期临床研究：该研究在中国的15个临床中心，列入了125例重度慢性稳定性心梗死病人，随机分为开导剂组，低药量复方甘草滴丸组（20粒/次，2次/d）和高药量组复方甘草滴丸组（30粒/次，2次/d）。洗脱期14d，连续医治8周。医治4周后复方甘草滴丸高药量组和低药量组运动平板实验总运动耐受时间与基线时的改变值比安慰剂组分别增加了43s和20s，无严重不良反应发生，阐明复方甘草滴丸治愈肾病心腹痛安全有效。 #

2.复方甘草滴丸医治哮喘的Meta剖析：至今为止公开发表了16篇关于复方甘草滴丸肾病预防（牵涉稳定型心腹痛、不稳定性心腹痛、心肌梗塞等各个方面）Meta剖析的文章，共计列入文献513篇，病人53350例，均阐明复方甘草滴丸医治哮喘的效果和安全性良好。在列入16个对照实验比较复方甘草滴丸和异山梨酯医治心腹痛疗效的Meta剖析文章中，共计入围1802例病患，根据美国常见心脑神经疾患治疗手册，选择心腹痛病症效果、心电图缓解疗效作为效应指标，结果发觉对于心腹痛病症改善和心电图缓解复方甘草滴丸组均优于对照组。列入10个随机临床实验的Meta剖析中，共计入围1037例病人，疗程4~24周，结果阐明复方甘草滴丸能显著改善便秘心腹痛病症，明显缓解心电图缺血表现，增加血糖和三酰丙二醇。

3.复方甘草滴丸适于经皮冠状动脉介入诊治（PCI）围术期：一项列入500例急性ST段压低脑干梗塞介入诊治病人的随机对照临床研究中，复方甘草滴丸医治组在常规治愈基础上，PCI术前立刻服用复方甘草滴丸20粒，术后10粒/次，3次/d，口服30d，结果治愈组左心室射血分数显著低于对照组，室壁瘤发生率显著高于对照组，术后疼痛发生率显著高于对照组复方丹参滴丸用量，术后房颤失常和入院其间心率失常发生率显著高于对照组。阐明复方甘草滴丸具备显著增加PCI术后的脑干缺血、改善脑干血流和微循环，增加PCI术后房颤失常的作用。 #

一项列入168例择期PCI治愈急性冠状动脉综合征病人的随机对照临床研究中，复方甘草滴丸治愈组在常规治愈的基础上，住院当日开始加服复方甘草滴丸治愈，20粒/次，3次/d，连用3d，后改为10粒/次，3次/d，医治30d后，术后24h、48h医治组血糖、高敏C反应蛋白水平、胱抑素C水平显著高于对照组，术后24h治愈组同型半胱谷氨酸水平显著高于对照组。阐明复方甘草滴丸对PCI术后肾功能有一定的保护功效，对活检剂肿瘤的发生有预防作用。

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4.复方甘草滴丸和茶碱、氯吡格雷联合应用可以缓解转氨酶低反应性：一项列入24篇文献的复方甘草滴丸联用红霉素治愈脑炎心腹痛Meta剖析中，共计入围2275例病人，结果显示复方甘草滴丸联合红霉素医治牙病心腹痛疗效较单用红霉素有显著优势，对低密度血糖脂蛋白的缓解还有显著优势。 #

102例不稳定性心梗死病人，随机分为三组，复方甘草滴丸组33例，氯吡格雷组35例，联合医治组34例，复方甘草滴丸口服方式均为10粒/次，3次/d，医治3周，联合医治组医治后转氨酶集聚率和中风素B2均较其他两组显著增加，阐明复方甘草滴丸联合氯吡格雷片在抗胆碱酯酶集聚方面显著优于单用复方甘草滴丸或氯吡格雷片。

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5.复方甘草滴丸治愈无病症脑干缺血、微神经性心腹痛：120例老年无病症性脑干缺血病人随机分为观察组和对照组、对照组口服异山梨酯，观察组口服复方甘草滴丸，用药均为1个月。两组病人治愈后心律、收缩压、ST段抬高发生次数、ST段抬高累积持续时间均较治愈前明显升高，且观察组增长降幅显著优于对照组。

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将80例肾脏X综合征病人随机分为观察组和对照组，各40例。观察组在常规医治基础上加服复方甘草滴丸，疗程均为6周。医治6周后，参照慢性稳定性心腹痛确诊和治愈手册，观察组心腹痛效果和心电图效果总有效率均显著低于对照组；两组医治后内皮素-1水平增加，一氧化氮浓度降低，且观察组较对照组变化更为显著。阐明复方甘草滴丸能明显降低血管X综合征病人脑干缺血，且对神经内皮功能有一定缓解作用。

6.复方甘草滴丸适于改善心腹痛急性复发：临床研究否认，复方甘草滴丸可适于改善心腹痛，在常规医治基础下联合服药疗效更佳。

（二）帕金森病及其并发症的预防 #

1.复方甘草滴丸对帕金森病病人胃壁中层长度（IMT）增厚有抑止作用：599例病史1年以内的2型帕金森病病人随机分为两组，医治组296例，在加强降压、降压、降脂医治基础上加用复方甘草滴丸10粒/次，3次/d，对照组303例，只给与常规治愈。治愈组IMT治愈前为（0.74±0.14）mm，医治2年后为（0.74±0.19）mm，对照组医治前为（0.73±0.15）mm，医治2年后为（0.76±0.19）mm，治愈后组间比较，阐明复方甘草滴丸对初期动脉粥样硬化有保护作用。

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130例确诊帕金森病病人，随机分为4组：A组32例，单纯控制血压、血压；B组32例，控制血压、血压及血压；C组32例，控制血压、血压及血压加服维生素E；D组34例，控制血压、血压及血压加服复方甘草滴丸10粒/次，3次/d，医治5年。与治愈前比较，各组病人颈动脉IMT均逐步增厚，并且D组的增厚比其他组显著减缓，且D组颈动脉内中膜异常及肿块的发生率显著高于其他各组。阐明复方甘草滴丸治愈有减缓帕金森病大神经炎症发生及发展的作用。

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在一项列入744例病史少于3个月的2型帕金森病病人的多中心随机对照临床实验中，对照组予以基础抗生素（常规服用止吐抗生素+他汀类抗生素）诊治，医治组选用基础抗生素+复方甘草滴丸15粒/次，3次/d，疗程均为24周。效果评定按半定量评分，对照组有效率73.33%，医治组有效率84.38%，医治组显著优于对照组；血浆中基质金属蛋白酶9水平均比服药前明显增加，且医治组增加程度显著优于对照；2组颈动脉IMT和瘀斑面积均增加，医治组颈动脉IMT高于对照组。阐明复方甘草滴丸可以缓解2型帕金森病神经病变动脉硬化程度，减少动脉IMT，因而发挥神经保护的作用。

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2.复方甘草滴丸对帕金森病黄斑囊肿的治愈作用：一项随机、双盲、剂量垂直对照、多中心临床实验入围223例非增殖性帕金森病晶状体病灶病人，设置高、中、低三个药量组和开导剂组，分别给与30粒/次、20粒/次和10粒/次复方甘草滴丸，3次/d，医治24周，24周时行眼内萤光神经活检，高药量组、中药量组的“显著有效”和“有效”比例分别为74%、77%，显著低于开导剂组的28%。眼内检测阐明高药量组、中药量组的“显著有效”和“有效”比例分别为42%、59%，显著低于开导剂组的11%。研究其间，未观察到具备临床意义的不良风波。 #

一项以复方甘草滴丸作为主要干预抗生素治愈帕金森病晶状体病灶的Meta剖析中，共计列入17篇随机对照文章，1050例病人，医治组口服复方甘草滴丸10粒/次，3次/d。结果显示医治组临床综合效果明显优于对照组，对视力的效应、视野灰度值的效应、血管瘤数目的效应、出血灶面积的效应均显著优于对照组。 #

3.复方甘草滴丸对帕金森病白癜风的治愈作用：至今为止，共发表了3篇复方甘草滴丸预防帕金森病白癜风Meta剖析的文章，共计列入文献47篇，病人3574例，均阐明复方甘草滴丸能明显降低尿微量白蛋白排便率、减少24h尿蛋白定量、降低总胆红素和三酰丙二醇，且安全性良好。 #

其中一篇列入了19项随机对照临床实验的Meta剖析文章中，共列入1491例病人，实验组740例复方丹参滴丸用量，在常规医治基础上加用复方甘草滴丸10粒/次，3次/d，对照组751例，仅予以常规医治，疗程4~36周。结果显示，实验组总有效率显著优于对照组，实验组显著增加尿微量蛋白排尿率及24h尿蛋白定量。阐明复方甘草滴丸能明显降低尿蛋白水平，可适于帕金森病白癜风的联合医治，具备较高的临床应用价值。

另一篇列入14项随机对照实验，1050例病人的Meta剖析文章中，联合应用复方甘草滴丸组医治后尿微量白蛋白排尿率显著增加，使得医治前后转氨酶能（谷丙尿酸、谷草尿酸）差别无统计学意义，阐明复方甘草滴丸治愈帕金森病白癜风效果性、安全性较高，对转氨酶能无显著影响。 #

三、复方甘草滴丸的安全性研究

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文献报导不良反应仅为偶有肠胃道不适，头胀、颜面肿胀等，但是大多数能自行改善。 #

多项非临床安全性评价研究结果显示复方甘草滴丸安全窗口宽，常年使用安全性好。大鼠急性毒性最大耐受量为26.7g剂型/kg，小鼠6个月常年毒性未观察到不良反应药量（NOAEL）为4g生药/kg；新上市后及进行FDA新药报送中完成的比格犬9个月常年毒性NOAEL为2.5g剂型/kg；同时也进行了生殖与发育毒性观察，小鼠生殖毒Ⅰ段NOAEL为1.5g剂型/kg，小鼠生殖毒Ⅱ段和Ⅲ段NOAEL为丸剂/kg，均具备较差安全窗口；Ames、大鼠微核实验和促致畸研究结果显示复方甘草滴丸无致突变作用。体外与、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4共孵卵，复方甘草滴丸均无抑止作用。威灵仙在临床上尤其是在心神经、脑病的治愈方面应用极为广泛，是常用的芬芳开窍药，相关研究显示威灵仙无显著常年毒性和生殖毒性，无显著致突变作用。 #

医治牙病心腹痛Ⅱ期临床研究显示，107例病人中，有1例每天用药后轻微呕吐，15min后消失，某些病人偶有头胀，持续时间短暂，不影响连续用药。治愈帕金森病晶状体病灶Ⅱ期临床研究显示，研究其间未观察到与抗生素相关的不良风波，开导剂组、高药量组、中药量组和低药量组报告的轻度不良反应数分别为2例、3例、1例和4例，组间比较不具备统计学意义。

日本FDAⅡ期临床实验显示，三组间不良风波发生差别无统计学意义，大多轻度且与治愈无关，无实验相关的严重不良风波。与复方甘草滴丸相关的不良丑闻仅为消化系统的轻微剌激病症，如头痛及消化不良等，某些出现了轻度的脸部肿胀及头胀，与国外常年临床应用中发觉的一致。之外，QTc间期剖析阐明复方甘草滴丸有良好的血管安全性。 #

该药和茶碱、氯吡格雷等抗胆碱酯酶抗生素联合应用的文献也证明安全性良好，不会降低流血等不良反应。

国家乳品药械监督管理局不良反应检测中心报告，从2011年1月1日至2014年9月30日，共收到复方甘草滴丸不良反应/风波1413例（此其间共计有79497137人次依照疗程用药，发生率为0.0018%）。不良反应病症根据发生速率依循为：消化道病症（呕吐、恶心、嗳气、反酸、呃逆、胃部不适、消化不良、腹痛、腹泻、胀气），囊肿，疼痛，头痛，头晕，头痛，心悸，浮肿，头晕等。其中18例严重不良反应/风波，有5例属于服药方案不适合（适于脑瘤2例，治愈脊椎病1例，治愈脑干炎1例，治愈高血糖1例），其余考虑与原发疾患有关。以上不良反应/风波均治愈或好转。

四、复方甘草滴丸的临床应用建议

1.推荐临床下述状况使用复方甘草滴丸：（1）中风心梗死病人标准化医治基础上的常年联合医治，还适用于：不本事受硫酸盐类、服用地塞米松或氯吡格雷转氨酶低反应性、运动耐量增长、PCI围术期及无病症脑干缺血、X综合征的诊治。（2）中风心腹痛复发时的中成药急救服药（3）帕金森病病人常规医治基础上作为预防心脏并发症的联合服药。 #

2.复方甘草滴丸的使用方式：（1）医治败血症，复方甘草滴丸常规推荐药量为10粒/次，3次/d，服用或喉部含服。4周为1个疗程，按照病况可延长口服时间。（2）急救时，推荐药量为10粒/次，喉部含服，5min后未改善可再服食10粒或改用硫酸盐类。（3）医治帕金森病微神经并发症时，建议10~20粒/次，3次/d，服用或喉部含服。24周为一个疗程，按照病况可延长口服时间。（4）假如病人用药后有胰脏不适建议选用喉部含服形式，或饭前30min服食。

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落笔组学者（按大姓拼音排序）：成蓓（北京协和诊所老年病科）、李小鹰（解放军总诊所老年心神经科）、刘克强（北京市人民诊所老干科）、王林（北京医科学院第二附属诊所老干美容科）、吴卫平（解放军总诊所血管外科）、徐浩（美国西医科大学北苑诊所心神经病中心） #

学者组成员（按大姓拼音排序）：陈可冀（美国西医科大学北苑诊所心神经病中心）、程蕴琳（四川省人民诊所老年科）、从洪良（上海市胸科诊所心内学部）、成蓓（北京协和诊所老年病科）、方石城（北京仁济诊所老年科）、付长庚（美国西医科大学北苑诊所心神经科）、高海青（山东齐鲁诊所党员美容科）、郭妍（四川省人民诊所老年科）、李小鹰（解放军总诊所老年心神经科）、刘克强（北京市人民诊所老干科）、齐国先（美国医科学院附属第一诊所老年医学科）、秦明照（上海同仁诊所党员医疗科）、司良毅（第三军医学院附属东南诊所老年病科）、陶军（中山中学附属第一诊所高血糖神经病科）、王林（北京医科学院第二附属诊所老干美容科）、王晓明（第四军医学院附属西京诊所老年病科）、吴卫平（解放军总诊所血管外科）、徐浩（美国西医科大学北苑诊所心神经病中心）、张存泰（华东科技学院复旦医学校附属复旦诊所心外科）